研究發(fā)現(xiàn)代謝型谷氨酸受體激活新模式 揭示mGlu二聚體中全新非活性界面
C類GPCR結(jié)構(gòu)與功能研究對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥創(chuàng)制具有重要意義。近日,華中科技大學(xué)生命學(xué)院教授室劉劍峰團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授田長麟團(tuán)隊(duì)合作,在C類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)激活機(jī)制研究中取得重要發(fā)現(xiàn),相關(guān)研究成果3月2日在Cell Research上在線發(fā)表。
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于C類GPCR,共有八種亞型,分別可以感受大腦中10nM至10mM范圍內(nèi)的谷氨酸濃度。其中,mGlu3負(fù)責(zé)檢測極低濃度的谷氨酸,在星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的突觸前后中都有表達(dá),是精神疾病和神經(jīng)退行性疾病(如精神分裂癥、阿爾茨海默病、焦慮、抑郁、疼痛和成癮)的重要治療靶點(diǎn)。mGlu2與mGlu3同屬于II組mGluR,主要分布在神經(jīng)元中,尤其是遠(yuǎn)離神經(jīng)遞質(zhì)釋放的活躍區(qū)的軸突終末前區(qū),與mGlu3存在差異。但由于mGlu3與mGlu2序列的高度同源性,限制了以mGlu3為靶點(diǎn)的選擇性藥物開發(fā)。
通過解析mGlu3在結(jié)合激動(dòng)劑、拮抗劑和負(fù)向變構(gòu)劑(NAM)加拮抗劑三種狀態(tài)的結(jié)構(gòu),并結(jié)合功能分析,該研究鑒定了決定mGlu3與mGlu2配體選擇性的關(guān)鍵位點(diǎn)。此外,研究還發(fā)現(xiàn)mGlu3在激活過程中,兩個(gè)亞基的胞外捕蠅夾結(jié)構(gòu)域(VFT)和半胱氨酸富集區(qū)(CRD)相互靠近,進(jìn)而引起七次跨膜結(jié)構(gòu)域(7TM)發(fā)生構(gòu)象重排,從TM5/TM5相互作用界面旋轉(zhuǎn)到TM6/TM6界面。
與其它C類GPCR不同的是,mGlu3的兩個(gè)亞基的7TM在結(jié)合激動(dòng)劑后仍然保持較遠(yuǎn)的距離,表明TM6之間的直接接觸可能不是mGluR激活的先決條件。同時(shí),mGlu3結(jié)合拮抗劑和NAM結(jié)合后,兩個(gè)亞基的7TM發(fā)生順時(shí)針扭轉(zhuǎn),使得TM3/TM4之間的距離更近,與mGlu2類似。這表明mGlu二聚體中存在一個(gè)新的完全非活性界面。以上工作揭示了mGlu3激活或失活的獨(dú)特機(jī)制,將促進(jìn)更高效、更準(zhǔn)確的mGlu3正構(gòu)或變構(gòu)劑的設(shè)計(jì)和開發(fā)。
該研究工作得到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金委員會(huì)的經(jīng)費(fèi)支持。
標(biāo)簽: 代謝型谷氨酸 受體激活模式 膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元突觸
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