近日，《自然-通訊》刊發(fā)了暨南大學(xué)教授周慶華團(tuán)隊(duì)最新研究成果。該研究報(bào)道了高脂食物喂養(yǎng)可誘導(dǎo)線蟲的脂肪積累表型，且父母代線蟲可將這種肥胖信號(hào)傳遞給后代，導(dǎo)致后代在沒(méi)有高脂喂養(yǎng)的情況下，也可表現(xiàn)出脂肪積累表型，并揭示了這種跨代遺傳效應(yīng)被組蛋白H3K4me3的修飾所介導(dǎo)。

表觀遺傳是指在基因的核苷酸序列沒(méi)有發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。同一個(gè)體中不同組織之間或不同個(gè)體之間，表觀遺傳修飾的差異可能導(dǎo)致基因表達(dá)的改變，進(jìn)而在核苷酸序列不變的情況下導(dǎo)致表型差異。多種環(huán)境經(jīng)歷，如饑餓、飲食、藥物、溫度刺激、病原體刺激等，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響均可產(chǎn)生跨代表觀遺傳。

該論文第一作者萬(wàn)欽黎表示，近來(lái)，很多研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩導(dǎo)致的肥胖可以通過(guò)表觀修飾來(lái)進(jìn)行跨代傳遞。喂食高糖飲食的肥胖雄性果蠅可通過(guò)組蛋白甲基化修飾將脂質(zhì)積累信息跨代傳遞給后代，并誘導(dǎo)后代肥胖表型;喂食高脂飲食的肥胖小鼠可通過(guò)精子的miRNA的變化和生殖細(xì)胞DNA甲基化，將脂質(zhì)積累信息傳遞給他們的后代并導(dǎo)致其肥胖。然而，脂質(zhì)積累誘導(dǎo)的跨代表觀遺傳的具體分子機(jī)制，仍未被完全闡明。

研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子DAF-16/FOXO和SBP-1/SREBP，核受體NHR-49和NHR-80，delta-9去飽和酶(FAT-5、FAT-6和FAT-7)，以及WDR-5.1參與的H3K4me3介導(dǎo)了跨代脂質(zhì)積累。為進(jìn)一步解析這些參與脂質(zhì)積累跨代遺傳的分子在整個(gè)過(guò)程中是執(zhí)行脂代謝相關(guān)應(yīng)答反應(yīng)，或是傳遞脂質(zhì)積累信息，還是同時(shí)參與兩者，研究人員設(shè)計(jì)了代次特異性RNAi沉默(即通過(guò)親代P0或者子代F1代特異地RNAi沉默)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行深入解析，并發(fā)現(xiàn)在這些因子中，NHR-49，NHR-80和delta-9去飽和酶(FAT-5、FAT-6和FAT-7)作為參與脂代謝調(diào)控的執(zhí)行者，WDR-5.1是跨代信息的傳遞者，而DAF-16和SBP-1既是執(zhí)行者也是傳遞者。

研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)高脂食物喂養(yǎng)線蟲會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)的積累，且親代中脂質(zhì)積累的壓力會(huì)誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及核受體SBP-1、DAF-16、NHR-49和NHR-80的活性。同時(shí)，SBP-1調(diào)控組蛋白H3K4me3修飾，并在后代中建立表觀遺傳標(biāo)記。反過(guò)來(lái)，子代中的H3K4me3標(biāo)記促進(jìn)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因(如sbp-1和daf-16)的募集并促進(jìn)它們的激活;同時(shí)，DAF-16和SBP-1的激活能招募NHR-49或NHR-80形成復(fù)合物，然后DAF-16、SBP-1、NHR-49和NHR-80協(xié)同誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝調(diào)控相關(guān)基因(如fat-5、fat-6和fat-7)的表達(dá)去響應(yīng)脂質(zhì)代謝變化并重置代謝過(guò)程，最終實(shí)現(xiàn)肥胖效應(yīng)的跨代表觀遺傳。

在另一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》上的平行研究中，周慶華團(tuán)隊(duì)利用秀麗隱桿線蟲為模型，發(fā)現(xiàn)輕度的熱激會(huì)導(dǎo)致線蟲的壽命延長(zhǎng)，且這種現(xiàn)象在未經(jīng)熱激的后代中仍然能維持到F5代。深入機(jī)制研究中，研究人員揭示在高溫刺激的環(huán)境壓力下，親代的熱應(yīng)激會(huì)激活DAF-16，HSF-1和DAF-12來(lái)延長(zhǎng)壽命，而其中DAF-16還調(diào)控N6-mA和H3K9me3的水平并在后代中建立這些表觀遺傳標(biāo)記。反過(guò)來(lái)，子代中的H3K9me3和N6-mA標(biāo)記會(huì)促進(jìn)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)基因(即daf-16，hsf-1和daf-12，daf-16和hsf-1的靶基因)的募集并促進(jìn)熱應(yīng)激反應(yīng)的激活，最終導(dǎo)致由熱應(yīng)激介導(dǎo)的生存優(yōu)勢(shì)的跨代表觀遺傳。