專(zhuān)注于超靈敏測(cè)序的基因組學(xué)和分子診斷公司閱爾基因（NuProbe Global）與癌癥智能診斷明星公司C2i Genomics近日宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)基于人工智能算法和靶向富集突變技術(shù)的MRD監(jiān)測(cè)產(chǎn)品并進(jìn)行商業(yè)推廣。該戰(zhàn)略合作將結(jié)合C2i Genomics的人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的癌癥智能平臺(tái)和閱爾基因的底層特異核酸擴(kuò)增技術(shù)，在中國(guó)和美國(guó)為制藥和診斷領(lǐng)域提供高價(jià)值的服務(wù)。

作為這項(xiàng)合作的一部分，閱爾基因和C2i將進(jìn)行分子檢測(cè)和軟件產(chǎn)品的共同開(kāi)發(fā)。這些產(chǎn)品將對(duì)癌癥突變熱點(diǎn)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和基因融合的額外信號(hào)富集擴(kuò)展入傳統(tǒng)的全基因組文庫(kù)制備中。通過(guò)結(jié)合全基因組信號(hào)整合和對(duì)癌癥突變熱點(diǎn)、MSI和基因融合的超靈敏檢測(cè)，將大大改善癌癥篩查和微小殘留病灶（MRD）監(jiān)測(cè)的臨床表現(xiàn)。兩家公司合作開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品將通過(guò)閱爾基因在中國(guó)進(jìn)行制藥和診斷服務(wù)的商業(yè)化，并通過(guò)閱爾基因的分子檢測(cè)試劑盒和C2i的癌癥智能云平臺(tái)在世界其他地區(qū)進(jìn)行商業(yè)化。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年有400萬(wàn)人被診斷出患有癌癥。2020年，中國(guó)占全球所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的30%。中國(guó)是世界上增長(zhǎng)最快的基因組學(xué)檢測(cè)市場(chǎng)之一，但盡管測(cè)序技術(shù)在診斷、疾病監(jiān)測(cè)和精準(zhǔn)治療方面能力突出，在中國(guó)進(jìn)行了腫瘤相關(guān)測(cè)序檢測(cè)的癌癥病例只有5%。

MRD（Minimal Residual Disease），即微小殘留病灶，當(dāng)腫瘤患者接受了手術(shù)以及輔助治療等根治性治療之后，體內(nèi)可能還存在少量腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入血液，腫瘤細(xì)胞釋放出腫瘤循環(huán)DNA（ctDNA），對(duì)患者進(jìn)行術(shù)后或治療后的ctDNA檢測(cè)。MRD陽(yáng)性意味著癌癥治療后血液中可檢測(cè)到來(lái)自腫瘤的DNA；陰性結(jié)果表示癌癥治療后未檢測(cè)到殘留（剩余）病灶。實(shí)體腫瘤領(lǐng)域，基于ctDNA指導(dǎo)的MRD，優(yōu)于傳統(tǒng)的臨床或影像學(xué)方法鑒定出有腫瘤復(fù)發(fā)的患者。

2021年，中國(guó)發(fā)布了首個(gè)《肺癌MRD的檢測(cè)和臨床應(yīng)用共識(shí)》，在NGS的技術(shù)要求標(biāo)準(zhǔn)中提出能夠穩(wěn)定檢出豐度≥0.02％的ctDNA。然而，由于NGS的抽提、建庫(kù)流程中不可避免存在DNA損失，達(dá)到這一靈敏度結(jié)果對(duì)DNA input（起始量）要求很高，在實(shí)際操作中往往意味著要抽取患者幾十ml的血液，在臨床應(yīng)用場(chǎng)景上存在客觀困難。

通常的液體活檢通過(guò)只對(duì)部分?jǐn)y帶已知基因突變的DNA序列進(jìn)行深度測(cè)序，從而發(fā)現(xiàn)ctDNA。然而，這一策略的局限在于腫瘤釋放的ctDNA數(shù)量很少，ctDNA的豐度被證實(shí)會(huì)限制深度靶向測(cè)序結(jié)果，因?yàn)閏tDNA的低起始量和采樣隨機(jī)性阻礙了深度靶向測(cè)序的靈敏度。如果只是尋找攜帶已知基因突變的幾個(gè)特定DNA序列，有可能因?yàn)檫@些序列的數(shù)目太少而無(wú)法監(jiān)測(cè)到腫瘤細(xì)胞的存在。

C2i Genomics采用了不同的策略路線，利用低深度全基因組測(cè)序（35X），尋找與腫瘤相關(guān)的包括passenger突變、SNV、CNV在內(nèi)的成百上千個(gè)序列特征，匯集所有這些序列的信號(hào)，讓這種策略可能獲得更高的靈敏度。該公司利用核心的機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)區(qū)分健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間在基因組數(shù)據(jù)上面的區(qū)別，從而減少測(cè)序錯(cuò)誤帶來(lái)的干擾。同時(shí)，基于標(biāo)準(zhǔn)化WGS 的 ctDNA 檢測(cè)啟用的簡(jiǎn)化工作流程可能為大規(guī)模臨床應(yīng)用鋪平道路。該技術(shù)路線在2020年6月的《Nature Medicine》上已得到證實(shí)。論文顯示，在接受手術(shù)或者免疫療法治療的60名癌癥患者中，即使腫瘤相關(guān)序列在ctDNA中的比例小于10萬(wàn)分之一，這一技術(shù)也能夠發(fā)現(xiàn)MRD的存在。而傳統(tǒng)的深度測(cè)序技術(shù)的靈敏度在比例小于千分之一時(shí)就受到影響。

圖 1：cfDNA的低起始量限制了深度靶向測(cè)序檢測(cè)ctDNA的靈敏度，但可以被全基因組突變整合所克服。

2021年初，C2i Genomics完成來(lái)自由 Casdin Capital 領(lǐng)投的 1 億美元 B 輪融資。在2021年6月份，C2i Genomics宣布與新加坡基因檢測(cè)服務(wù)提供商N(yùn)ovogeneAIT Genomics（諾禾致源與AIT Biotech的合資企業(yè)）達(dá)成合作，將在東南亞市場(chǎng)推出基于C2i人工智能技術(shù)平臺(tái)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品，并授權(quán)NovogeneAIT在東南亞地區(qū)提供該產(chǎn)品和服務(wù)。

BDA技術(shù)是閱爾基因的專(zhuān)利技術(shù)，是一種獨(dú)特的基于PCR的突變富集技術(shù)。BDA技術(shù)通過(guò)在PCR擴(kuò)增循環(huán)中創(chuàng)造性的熱力學(xué)設(shè)計(jì)，可有效降低野生型擴(kuò)增效率，擴(kuò)大低頻突變信號(hào)，能夠檢測(cè)變異等位基因頻率（VAF）低至0.01%的單堿基突變。對(duì)于Ci2采用的低深度WGS檢測(cè)，BDA技術(shù)有助于大大強(qiáng)化熱點(diǎn)突變尤其是低頻突變的檢出能力，確保C2i的低深度WGS測(cè)序?qū)崿F(xiàn)MRD監(jiān)測(cè)的高靈敏度和高準(zhǔn)確性。作為平臺(tái)型技術(shù)，BDA可以廣泛應(yīng)用于PCR、一代毛細(xì)管測(cè)序、二代高通量測(cè)序、三代單分子測(cè)序、核酸質(zhì)譜等各類(lèi)分子診斷平臺(tái)。2021初，閱爾基因完成了4200萬(wàn)美元的A輪融資。

閱爾基因美國(guó)創(chuàng)新中心負(fù)責(zé)人張宇博士介紹道；"C2i Genomics先進(jìn)的云平臺(tái)和最先進(jìn)的算法為閱爾基因的超靈敏測(cè)序技術(shù)提供了巨大的協(xié)同作用，結(jié)合兩家公司的獨(dú)特能力，將為更精確的癌癥篩查和監(jiān)測(cè)提供一種新的技術(shù)和簡(jiǎn)化的工作流程，實(shí)現(xiàn)更細(xì)微的洞察能力，并有可能開(kāi)發(fā)出反映癌癥動(dòng)態(tài)的療法。"

"C2i建立在創(chuàng)新、打破全球界限和改變癌癥管理現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)閱爾基因是我們技術(shù)創(chuàng)新和全球產(chǎn)品擴(kuò)張?jiān)妇暗奶烊缓献骰锇椋?quot; C2i基因組學(xué)公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Asaf Zviran解釋說(shuō)，"我們將一起為全球的癌癥診斷、研究和護(hù)理制定新的標(biāo)準(zhǔn)。 ”

關(guān)于閱爾基因（NuProbe Global）

閱爾基因是一家技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的全球基因組學(xué)公司，擁有多項(xiàng)革命性的分子診斷技術(shù)，可將所有NGS平臺(tái)的測(cè)序成本降低50倍以上，并將qPCR，Sanger和納米孔測(cè)序的靈敏度提高100倍以上。閱爾基因在美國(guó)休斯頓，中國(guó)上海、北京、蘇州均設(shè)有分部。閱爾基因的愿景是創(chuàng)造負(fù)擔(dān)得起的、及時(shí)的和準(zhǔn)確的基因分析工具，與諸多合作伙伴一起，來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療并改善患者預(yù)后。

關(guān)于C2i Genomics

C2i Genomics成立于2019年，創(chuàng)建了世界領(lǐng)先的癌癥治療智能平臺(tái)，利用低起始量的血液（僅2mL血液）進(jìn)行全基因組測(cè)序，提供相比于其他液體活檢公司高出100倍的靈敏度檢測(cè)。C2i在紐約市設(shè)有總部，在馬薩諸塞州劍橋市設(shè)有CLIA實(shí)驗(yàn)室，在以色列設(shè)有研發(fā)中心。C2i的SaaS解決方案打造的云平臺(tái)可以在全球范圍內(nèi)進(jìn)行癌癥腫瘤負(fù)擔(dān)監(jiān)測(cè)。

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