我國從醫(yī)藥大國走向醫(yī)藥強(qiáng)國，創(chuàng)新藥研發(fā)是必由之路。在創(chuàng)新藥研發(fā)過程中，原料藥始終處于先頭部隊(duì)的位置，IND階段的原料藥工藝開發(fā)則是先頭中的先頭，其進(jìn)展將直接影響后續(xù)的制劑開發(fā)、臨床前及臨床研究，以及最終的商業(yè)化。如何加速新藥的早期工藝研發(fā)，在IND階段做好API工藝開發(fā)的管理，以及API工藝的質(zhì)量控制，對(duì)于所有的制藥公司都至關(guān)重要。

2022年4月21日下午，由張通社和博志研新聯(lián)合主辦、愷思俱樂部和火石數(shù)鏈協(xié)辦的張通社Link沙龍第18期線上活動(dòng)順利展開。本次活動(dòng)主題為《早期工藝研發(fā)策略與實(shí)例》，也是“新藥IND階段的藥學(xué)開發(fā)”系列主題的首次直播活動(dòng)。張通社邀請(qǐng)到了博志研新VP、新禮泰藥業(yè)總經(jīng)理葉方國博士，進(jìn)行了一場干貨滿滿的線上分享。直播活動(dòng)在線上觀看平臺(tái)累計(jì)觀看人數(shù)達(dá)到1000余人，大家就早期工藝研發(fā)的策略和質(zhì)量控制等問題進(jìn)行了踴躍的交流探討，活動(dòng)效果顯著。

本場直播中，葉方國博士概述了早期工藝研究的內(nèi)容、關(guān)注重點(diǎn)和應(yīng)對(duì)策略，通過實(shí)例分析如何快速開展早期工藝研發(fā)，并對(duì)早期工藝研發(fā)中的分析研究和質(zhì)量控制進(jìn)行了基本介紹。

葉方國是日本岡山理科大學(xué)應(yīng)用化學(xué)博士、加拿大渥太華大學(xué)博士后，擁有20余年新藥研發(fā)管理和工藝開發(fā)管理經(jīng)驗(yàn)，擅長小分子創(chuàng)新藥候選化合物設(shè)計(jì)及工藝技術(shù)研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

01 早期工藝研究的內(nèi)容和關(guān)注重點(diǎn)

在藥物化學(xué)階段，獲得一個(gè)藥物化學(xué)合成物后，需要對(duì)它進(jìn)行臨床前和臨床的研究，早期工藝研發(fā)主要涵蓋了臨床前和臨床I期的研究，目的是快速開發(fā)出一條可以放大的工藝，保障所有原料藥在早期階段研發(fā)工作能高效快速平行推進(jìn)，并無縫連接I期臨床用API的生產(chǎn)。

早期工藝研發(fā)的內(nèi)容主要包含四個(gè)方面：工藝路線研究和工藝優(yōu)化、臨床前/臨床批次生產(chǎn)（I）和分析研發(fā)和工藝工程。

隨著有機(jī)化學(xué)的蓬勃發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了許多新反應(yīng)、新技術(shù)、新試劑，在藥物發(fā)現(xiàn)階段，藥物化學(xué)家們喜歡使用一些新方法來構(gòu)建他們心中理想的藥物分子。

但由于藥物分子的結(jié)構(gòu)越來越復(fù)雜，呈現(xiàn)多取代雜環(huán)、多手性中心的特征，缺乏合適的RSM，合成步驟多，加之新反應(yīng)參考資料的稀缺，放大合成具有不可預(yù)測性，早期工藝研發(fā)面臨大的挑戰(zhàn)。因此早期工藝研發(fā)需要重點(diǎn)關(guān)注時(shí)間上的高效快速、工藝安全、質(zhì)量控制（尤其是基因毒雜質(zhì)）、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)（成本和勞動(dòng)力）四個(gè)維度。

02 如何快速高效地開展早期工藝研發(fā)？

對(duì)于藥物候選化合物來講，其早期的開發(fā)價(jià)值尚未明確，同時(shí)新藥的早期研發(fā)失敗率相當(dāng)高，然而進(jìn)行理想的工藝開發(fā)，需要投入大量人力物力和時(shí)間，對(duì)早期工藝研發(fā)來講會(huì)造成較大的資源浪費(fèi)。早期工藝研發(fā)目的就是快速制備充足的達(dá)標(biāo)的API，用于藥理、毒理和I期臨床的研究，所以快速的API供給是早期工藝研發(fā)優(yōu)先考慮項(xiàng)。

那么如何快速高效地推進(jìn)早期工藝研發(fā)？葉方國博士指出，藥化路線是一個(gè)很好的抓手。以快速為目標(biāo)，第一項(xiàng)工作就是進(jìn)行工藝路線研究和工藝優(yōu)化，快速評(píng)估可能的合成方法，優(yōu)先考慮要采用的藥化路線，集中解決重點(diǎn)工藝問題，在這過程中可采用非理想的合成工藝。

其次是分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證，開發(fā)適于早期的中控方法、開發(fā)API放行分析方法、開展適于早期研發(fā)的方法驗(yàn)證和穩(wěn)定性研究；第三是要解決化學(xué)工藝安全問題，初步評(píng)估工藝安全性，必要時(shí)制定安全控制策略，以保證生產(chǎn)的安全性；最后是在研發(fā)生產(chǎn)上要快速生產(chǎn)符合GMP規(guī)范的API，對(duì)API質(zhì)量控制或放行有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，確保雜質(zhì)譜一致。

隨后，葉方國博士結(jié)合藥化路線不適合放大的實(shí)例，指出可以在藥化路線的基礎(chǔ)上，集中解決重點(diǎn)工藝問題，同時(shí)采用非理想的合成工藝，來快速完成早期的工藝研發(fā)。在該實(shí)例中，通過基于新路線的開發(fā)、基于安全的優(yōu)化、基于雜質(zhì)控制的優(yōu)化，明顯提高了反應(yīng)可放大性和反應(yīng)效率，初步解決安全問題，成功實(shí)現(xiàn)了公斤級(jí)生產(chǎn)，從而保障API的快速生產(chǎn)和供給，快速推動(dòng)了該潛在藥物的早期研究。

03 早期工藝研究中的質(zhì)量控制

在早期的工藝開發(fā)中，質(zhì)量研究著重采用“通用”的方法，即按照藥典一般要求，進(jìn)行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控；根據(jù)起始原料/中間體及其雜質(zhì)的信息，確定API檢測項(xiàng)目、方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。

針對(duì)不同的研究對(duì)象，質(zhì)量研究的深度也不同。例如對(duì)工作對(duì)照品和雜質(zhì)，NMPA創(chuàng)新藥相關(guān)指南規(guī)定應(yīng)進(jìn)行關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)確證、標(biāo)化等研究，無須做全項(xiàng)結(jié)構(gòu)確證。工藝研究的分析配合方面，保證分析方法的專屬性，對(duì)成品理化性質(zhì)研究只要按常規(guī)科學(xué)性方法檢測并收集數(shù)據(jù)即可。

此外，在早期工藝研究中，還需要進(jìn)行初步的穩(wěn)定研究，考察API在擬定條件下主要理化性質(zhì)的改變速度，確保所制備樣品能支持新藥在臨床研究期間符合質(zhì)量要求。其中涉及到的影響因素包括高溫、高濕、光照等劇烈條件，操作上應(yīng)當(dāng)在法規(guī)所列的條件下開展穩(wěn)定性研究，樣品選擇上最好是挑選臨床批次工藝條件下生產(chǎn)的樣品，并根據(jù)臨床研究所需的時(shí)長來制定穩(wěn)定性研究的時(shí)長。

“企業(yè)以藥化路線為基礎(chǔ)，重點(diǎn)解決工藝問題，在質(zhì)量控制上重點(diǎn)關(guān)注基因毒雜質(zhì)的控制，遵守嚴(yán)格的時(shí)間管理，高效快速的早期工藝研發(fā)工作就能順利進(jìn)行，早日達(dá)到早期工藝研發(fā)的目標(biāo)。”——葉方國博士

在高難度藥物的全合成、工藝優(yōu)化方面，博志研新子公司新禮泰藥業(yè)主要服務(wù)范圍涵蓋小分子原料藥、中間體定制及研發(fā)一體化服務(wù)，可實(shí)現(xiàn)快速合規(guī)交付的優(yōu)良服務(wù)。新禮泰發(fā)揮在CMC方面的顯著優(yōu)勢，致力于為全球新藥企業(yè)提供高效、高質(zhì)量的CDMO服務(wù)，助力客戶新藥更快上市。

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