春困夏乏秋打盹，人類大約有三分之一的時間是在睡眠狀態(tài)中度過。當困意襲來，假如你還不能放下手頭的工作，需要強打精神，此時人體睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)就會發(fā)揮作用。那么如何通過調(diào)節(jié)睡眠穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)讓人在清醒與睡眠之間自由切換呢?科學家們在大腦的基底前腦區(qū)里找到了讓人產(chǎn)生困意的“瞌睡蟲”。

9月4日凌晨2點，《科學》雜志發(fā)表了題為《基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元參與睡眠穩(wěn)態(tài)因子腺苷的動態(tài)調(diào)控》的研究論文。該項研究利用新型遺傳編碼的腺苷探針，發(fā)現(xiàn)基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元對于睡眠壓力的積累起著重要的調(diào)控作用，進一步揭示了睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機制，為探索睡眠障礙的治療方法提供了重要參考。

該研究由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學研究所)、上海腦科學與類腦研究中心、神經(jīng)科學國家重點實驗室徐敏研究組與北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯(lián)合中心、北京大學麥戈文腦科學研究所李毓龍研究組合作完成。

谷氨酸能神經(jīng)元，治療睡眠障礙的潛在靶點

根據(jù)前人研究發(fā)現(xiàn)，一種名為“腺苷”的化合物在人體困意形成中扮演了重要角色。在睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中，腺苷在清醒狀態(tài)下的積累導(dǎo)致了“困意”的產(chǎn)生。因此阻斷腺苷的作用就可以讓人擺脫困倦。咖啡提神醒腦的原理就是如此。據(jù)了解，咖啡的主要成分咖啡因可以通過阻斷腺苷與其受體的結(jié)合而達到促進清醒的效果。但是咖啡提神的功效只能維持6個小時，咖啡喝多了也可能影響身體健康。

在針對睡眠神經(jīng)活動研究中，基底前腦被認為是腺苷參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要腦區(qū)，該區(qū)域的局部神經(jīng)環(huán)路參與到睡眠覺醒的調(diào)控中。但是神經(jīng)元活動調(diào)控腺苷釋放的機制尚屬科學盲區(qū)。基底前腦不同類型神經(jīng)元活動如何控制腺苷釋放?這就是徐敏研究組需要回答的科學問題。

“睡眠行為最核心的特征就是睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控：隨著清醒時間的延長，睡眠壓力逐漸增加，并最終導(dǎo)致了我們的睡眠;而睡眠也就是睡眠壓力被逐漸清除的過程。我們的研究發(fā)現(xiàn)基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元在睡眠的穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮了重要作用。”徐敏表示。

“基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元是調(diào)控睡眠壓力的一個關(guān)鍵節(jié)點，有可能成為治療睡眠障礙的一個潛在靶點。”徐敏介紹說，基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元的活動在促進機體清醒的同時，可以通過刺激腺苷的釋放而引起睡眠壓力的增加，導(dǎo)致覺醒到睡眠的轉(zhuǎn)換。特異的損毀這些神經(jīng)元可以顯著降低腺苷的積累，并導(dǎo)致小鼠清醒時間的大幅度增長。 

尋求“人體為什么需要睡眠”的終極答案

值得注意的是，實驗檢測工具的創(chuàng)新對此次研究成果發(fā)揮了重要作用。研究人員小鼠試驗過程中，需要在睡眠覺醒周期中對基底前腦區(qū)胞外腺苷濃度高時空分辨率的檢測。然而，小鼠的快速眼動睡眠時長較短，傳統(tǒng)的微透析方法無法對快速眼動睡眠時期的腺苷濃度進行精確測量。李毓龍研究組開發(fā)了一種新型的遺傳編碼的腺苷探針，該探針可以將胞外腺苷濃度的變化轉(zhuǎn)化為探針熒光強度的快速變化。

“傳統(tǒng)的檢測方法可能10分鐘抽樣一次，而遺傳編碼的腺苷探針可以1秒中抽樣10次。”得益于該探針的高時間分辨率，徐敏研究組首次發(fā)現(xiàn)，腺苷在快速眼動睡眠時期也存在很高的濃度，并且高于清醒和非快速眼動睡眠狀態(tài)。不僅如此，研究者觀察到，腺苷濃度在睡眠時相轉(zhuǎn)變時存在快速的變化，提示其與神經(jīng)元的活動密切相關(guān)。

為了進一步探究腺苷濃度增加與神經(jīng)元活動的關(guān)系，徐敏研究組探究了基底前腦區(qū)兩類神經(jīng)元：乙酰膽堿能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元與腺苷濃度變化的相關(guān)性和因果性。

結(jié)果表明這兩類神經(jīng)元的鈣活動與胞外腺苷濃度高度相關(guān)，并且神經(jīng)活動總是提前于腺苷釋放。光遺傳激活這兩類神經(jīng)元能引起胞外腺苷濃度不同程度的增加，而谷氨酸能神經(jīng)元的激活是腺苷濃度增加的主要原因。進一步，研究人員特異性損毀基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元，結(jié)果表明，胞外腺苷濃度的增加顯著低于對照組小鼠。以上試驗表明，谷氨酸能神經(jīng)元的活動參與調(diào)控胞外腺苷積累過程。

前人的研究表明，基底前腦區(qū)腺苷積累受損會導(dǎo)致睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)異常，基于以上實驗結(jié)果，徐敏研究組猜測，基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元的缺失可能會影響睡眠穩(wěn)態(tài)。結(jié)果表明基底前腦區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元缺失的小鼠睡眠壓力顯著降低(清醒時長顯著增加)，并且睡眠穩(wěn)態(tài)也發(fā)生了改變——睡眠剝奪后睡眠時長的增加顯著低于對照組小鼠，并且睡眠壓力的清除速率顯著快于對照組小鼠。實驗表明，基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元對睡眠壓力的積累起到了重要調(diào)控作用。

睡眠研究是基礎(chǔ)科研的前沿領(lǐng)域，人體睡眠調(diào)控的神經(jīng)機制也非常復(fù)雜。《科學》雜志曾將“我們?yōu)槭裁葱枰?”列為125個全世界最前沿的科學問題之一。徐敏研究組的研究還在繼續(xù)。“我們計劃在目前研究的基礎(chǔ)上，進一步確定上述調(diào)控機制的普適性。這將有助于最終揭開‘我們?yōu)槭裁葱枰?rsquo;這一睡眠領(lǐng)域終極問題的答案。”徐敏表示。(記者 王春)